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血管新生(Angiogenesis)這個名詞最早為一個英國外科醫師 ( John Hunter ) 提出,用於描述馴鹿鹿角內血管生長之現象;但往後的 100 年間在腫瘤血管新生領域,幾乎沒有研究發現。重要的里程碑出現在 1969 年,血管新生學先驅美國醫師 Judah Folkman 就假定地認為,腫瘤生長是血管新生依賴的機制。如能剝奪腫瘤的基本營養供給將能阻止血管生成,從而抑制腫瘤生長。血管新生作用在人體,是一個血管新生刺激因子 ( Angiogenic Factor ) 以及血管新生抑制因子 ( Angiogenic Inhibitor ) 的平衡現象。當組織中需要血管時,有一些促使血管新生的因子分泌量會增加,平衡就會往血管新生的方向傾斜,以造就新血管的生長機會。例如:在受傷傷口癒合時,就需要新生血管來供應氧氣和養分,讓傷口的細胞得以獲得養分,以及提供免疫細胞或幹細胞召喚的管道,幫助傷口修復;血管新生和腫瘤細胞的生長,亦有重大關係,在腫瘤剛形成時,大小在 1-2 立方公釐,癌細胞。只需靠細胞間的擴散作用,就可直接吸收周遭環境的養份或排除代謝廢棄物,即可存活;然而一旦腫瘤生長大小超過 3 立方公釐,細胞間的擴散作用就會不足,必需依賴血管新生的機制,來提供腫瘤生長的環境;否則腫瘤內部會因細胞生長過於旺盛而導致缺氧 ( Hypoxia ),及因為代謝物的累積而酸化,最終誘發細胞凋亡 ( Apoptosis ) 及細胞壞死 ( Necrosis )。

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  典型的腫瘤血管新生過程,包含:腫瘤內部缺氧而增加血管新生刺激因子的分泌,血管新生刺激因子進而活化鄰近血管的內皮細胞,造成血管內皮細胞的增殖 ( 正常血管內皮細胞增殖速度非常慢,大約 2-3 年 ),伴隨著血管內皮細胞蛋白質酶的表現增加,而造成細胞間質組織的瓦解,血管內皮細胞進而往血管新生因子濃度高的區域爬行,而形成微血管樣血管,進而與鄰近微血管形成血管迴路,並在周圍細胞(Pericyte)的包覆之下,形成成熟的血管。臨床上及基礎實驗模式中,當腫瘤生長超過一定大小,腫瘤內部會呈現缺氧狀態,此時腫瘤細胞就會活化缺氧誘發因子 ( Hypoxia-Inducible Factor 1, HIF-1 ) 的調控路徑,促進腫瘤生長及血管新生。HIF-1 是一種由 HIF-1α 及 HIF-1β 組成的異形二聚物,當 HIF-1α 與下游基因調控子中的缺氧反應元件 ( Hypoxia-Response Element, HRE ) 結合後,就會啟動眾多下游的缺氧反應基因的轉錄,例如:血管內皮細胞生長因子 ( Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF ) 等。VEGF 為一個血管新生刺激因子,幫助腫瘤血管新生,而有助於腫瘤的生長以及轉移。因此透過減少血管內皮細胞生長因子的分泌,將可能可以有效抑制血管新生及抗腫瘤生長。由於血管新生是腫瘤生長及惡化的必經過程,理論上若能適時抑制血管新生,應能抑制腫瘤的生長。

另外當VEGF與其細胞表面受體(酪氨酸激酶tyrosine kinase、如VEGF受體-2(KDR)和VEGF受體-1(Flt-1))相結合時3–5、 它誘導了內在細胞質的酶活性、促進了蛋白質基質內ATPg-磷酸向酪氨酸殘基的轉化。 這個信號傳達促進了血管細胞分裂、進而加速了血管新生

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依照上述兩個機轉,藥物上可分為VEGF抑制劑(單株抗體,字尾~MAB)跟酪氨酸酶抑制劑(口服,字尾~NIB)

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第一個研發出來用抑制腫瘤血管新生的藥物是Avastin (Bevacizumab),是由美國Genentech公司所發展出來的新藥。它是將自老鼠身上所得對抗VEGF的單株抗體,宗脂就是發現搗蛋鬼(VEGF)後,用一個單株抗體給他抓起來。讓她不會跟受體結合。

利用基因工程的方式,將大部份的結構改造成人類蛋白質,僅留7%的氨基酸仍屬於的老鼠。如此將Avastin注射到人體後,不會因為物種的不同而產生抗Avastiin的中和抗體。在實驗室的研究中,Avastin可有效抑制多種癌症細胞株的生長,而且和化學治療合用有加乘效果。3333333.png

另外一種單株抗體ramucirumab則是跟受體結合單株抗體4444444444.png

單株抗體雖然可以有效抑制血管新生,不過使用上也有諸多限制。例如一定要用針劑注射。所以藥廠們又從血管內皮生長因子跟受體結合後產生反應的酶下手。於是就有了酪氨酸酶抑制劑(口服,字尾~NIB)。Iressa(Gefitinib)是AstraZeneca公司所生產的一種口服EGFR抑制劑,它可以選擇性地針對腫瘤上的EGFR加以抑制其tyrosine kinase的活性,有效防止EGFR於胞內的tyrosine kinase domain進行自動磷酸化的過程,進而阻止它在細胞內訊號的傳遞。目前這類藥的使用含需要參考患者的突變基因555555555.png

目前肺癌腫瘤基因檢測最主要的檢查為肺腺癌EGFR的第18至21區的基因定序是否有基因突變。在台灣,約有55%的肺腺癌病患帶有EGFR基因突變,ㄧ般第19區及21區基因突變的肺癌患者,對EGFR標靶治療[Gefitinib/Iressa(艾瑞莎)或erlotinib/Tarceva(得舒緩)]的效果較好;反觀第18及20區出現基因突變者,對於EGFR標靶療效則較差。

近年來在癌症的基因研究上還發現了ALK(anaplastic lymphoma kinase間變性淋巴瘤激酶)基因。ALK基因在正常情況下應處於『休眠』狀態,但在ALK陽性的肺癌中,ALK基因錯位後會與其他基因(如EML4)融合,這樣的基因錯位所產生的融合蛋白就會導致癌細胞形成、增生及轉移。

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目前針對ALK基因突變陽性的標靶治療藥物包括第一代的Crizotinib (Xalkori®, 截剋瘤), 這是第一個獲得美國食品藥物管理局批准的治療ALK陽性的晚期非小細胞肺癌的標靶藥物。Crizotinib是一種口服的體酪胺酸激酶(Tyrosine kinase)選擇性抑制劑,它可以抑制c-Met激酶,破壞其信號轉導 通路,進而抑制ALK融合蛋白,達到抑制腫 瘤細胞生長的效果。針對ALK基因突變陽性的第二代標靶治療藥物Alectinib (Alecensa, 艾樂替尼)今年2月也通過國內食品藥物管理署核准上市, 用於治療Crizotinib用藥期間惡化或無法耐受的間變性淋巴瘤激酶陽性晚期非小細胞肺癌病人。 Alectinib 藥效比Crizotinib 強10倍, 可以選擇性抑制ALK活性, 進而抑制癌細胞增殖並誘導癌細胞死亡, 並且可以穿透血腦障壁, 對肺癌併腦轉移的治療效果良好。

這類的藥還有一個特點,就是非常的"貴",拿 Iressa來講,一顆就要兩千多元台幣。

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甚至掏寶還有販賣,不過安全無法保證

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http://www.tccf.org.tw/old/medecine/nm.htm

Https://zh.wikipedia.org/wiki/%E9%85%AA%E6%B0%A8%E9%85%B8%E6%BF%80%E9%85%B6

http://www.csh.org.tw/cshwebsite/e-journal/files/Vol.51_03_part_2.pdf

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