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2017年藥界的大新聞,健保局將給付一系列C肝的新藥。問題是這些藥非常的"貴"一個療程24週要24萬9984元。如此貴的藥就是C型肝炎直接作用藥品(DAA,DIRECT ACTING AGENTS )

在還沒有DDA的時候,。傳統治療C型肝炎藥品干 擾素,透過誘發干擾素刺激之宿主基因來 抑制 HCV 病毒複製,問題是干擾素的副作用很大如類似感冒的症狀(頭痛、疲勞、畏寒、疼痛)、消化道不適、情緒問題(情緒困擾、憂鬱、焦慮)、皮膚乾癢、掉髮或失眠,甲狀腺功能或肝功能也可能發生改變,最需特別關注的是血球數的變化。干擾素會有骨髓抑制的情形,因此需於治療中定期進行完整的血球分析以監測貧血的問題、白血球和血小板數目變化。因有這麼多的副作用年紀大的病人怕無法承受而無法接受治療。

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C型肝炎病毒(HCV) 隸屬於黃熱病毒科(Flaviviradae)肝炎病毒屬(Hepacivirus),具有外套膜(envelope),其遺傳物質為一段長約9,600 個核醣核酸,所以是屬於一種RNA病毒。C型肝炎病毒基因組在宿主肝細胞內會轉譯作用生成一多蛋白質前驅物(polyprotein precursor),再經由宿主與病毒的蛋白酶(protease)切割成3 個結構蛋白質(core, E1, E2)及7個非結構蛋白質(p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B)。非結構蛋白質NS3會與NS4A結合形成蛋白酶來執行前述之切割多蛋白質前驅物之作用。非結構蛋白質NS5B是一種核醣核酸依存性核醣核酸聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase),其主要功能為負責C型肝炎病毒複製。C型肝炎直接作用藥品,DAA。顧名思義,就是就是跟干擾素:干擾整體免疫系統不一樣。是直接針對病毒(抑制非結構性蛋白酶)產生作用。

目前研發的新型C型肝炎治療藥品,就是針對C型肝炎病毒的非結構性蛋白。

共有三大標的:

(1) 絲胺酸蛋白酶 (serine protease) NS3、NS4A(~previr)

NS3-4A蛋白酶在C型肝炎病毒生活週期中負責執行切割多蛋白質前驅物以利後續病毒複製之進行。
(2) 病毒複製、組合相關的NS5A(~asvir)

NS5A抑制劑是作用在C 型肝炎病毒NS5A上進而破壞掉NS5A調控病毒複製及組裝的能力。
(3) 病毒RNA依賴型RNA聚合酶 NS5B(~buvir)

NS5B聚合酶抑制劑主要都是作用在C型肝炎病毒聚合酶上,阻斷C 型肝炎病毒RNA的合成,進而抑制C 型肝炎病毒的複製。

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跟之前提到的肺癌治療一樣,HCV的治療病毒的基因型也很重要。1991年第一個HCV完整基因首先被定序出 來41 ,隨後陸續分離出其他的病毒株並完成定序, 然而卻發現這些不同的病毒株存在這高達33%以 上的差異性42 。在第二屆C型肝炎與其他相關病 毒研討會(the 2nd International conference of HCV and Related Viruses)後,統一將HCV依序列變異 程度的不同做系統性的分類,以便於往後的研 究 。 H C V 大 致 可 分 成 1 ~ 6 等 六 大 基 因 型 (genotype),各基因型中核 酸序列的差異在 30~35%以上;每種基因型中又可區分出a、b、 c、d⋯等數種亞型(subtype),各亞型之間核 酸 的差異約在20~25%

下表是不同的藥物對應不同的基因型

 

目前的標準治療,大多會合併不同機轉的抗病毒藥品,就像廣效性抗生素的概念

以下是一些藥物的組合

Daclatasvir(NS5A)+Asunaprevir(NS3/4A)

基因型: 1b排除NS5A RAS (resistant associate substitution)
肝,腎功能方面:
失代償性肝硬化(Child B/C)不可使用(NS3/4A inhibitor),治療過程中可能肝功能指數上升
CrCl<30 mL/min 時Aunaprevir須減量
需治療至24週,成功率和24週干擾素相同,副作用及安全性更佳

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易奇瑞(Exviera, Dasabuvir(NS5B)) +維建樂(Viekirax, ombitasvir(NS5A)/paritaprevir(NS3/4)/ritonavir)

這組已經包括了DAA所有標的得非結構性蛋白酶NS5B、NS5A、NS3/4

基因型: 1a+ 1b(+4)
肝腎功能方面:
失代償性肝硬化(Child B/C)不可使用(NS3/4A inhibitor)病人常發生bilirubin上升Gr 2以上(>1.5xULN)Up to 10-20%
Up to 2-3% decompensation
腎功能不全不需調整劑量

因為包括所有基轉所以成功率極高

 

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如果需要合併的話,藥廠乾脆把兩個藥加在一起

Zepatier(賀肝樂)elbasvir(NS3/4) + grazoprevir(NS5A)

基因型: 1+ 4,基因型1a需驗NS5A RAS,有變異者需加Ribavirin治療16週
肝/腎功能方面:失代償性肝硬化(Child B/C)不可使用(NS3/4A inhibitor)
腎功能不全不需調整劑量

 

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 Harvoni(夏奉寧)Ledipasvir(NS5A)  + Sofosbuvir(NS5B)

基因型: 1, (2), 4, 5, 6。基因型2臨床資料仍較少
基因型第一型患者甚至可縮短至8週
曾接受干擾素治療患者需治療至24週或加雷巴威林

肝/腎功能方面:
失代償性肝硬化(唯一)可使用.....不含(NS53/4)

腎功能不全:Sofosbuvir的限制:GFR < 30 ml/min/1.73m2無安全劑量建議
歐美標準治療之一

 

 

 

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Sovaldi(索華迪)+ Daclinza(坦克干)
基因型: 全基因型(學理上)臨床研究較少
兩個藥物台灣都有
肝/腎功能方面:
失代償性肝硬化理論上可使用
腎功能不全:Sofosbuvir的限制:GFR < 30 ml/min/1.73m2無安全劑量建議
歐美建議之治療選擇之一

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艾百樂Mavyret   glecaprevir (NS3/4)+pibrentasvir(NS5A)
基因型: 全基因型
無肝硬化、未治療過之患者8週即有極佳的治療成效
肝/腎功能方面:
失代償性肝硬化(Child B/C)不可使用(NS3/4A inhibitor)
腎功能不全可使用(標準治療)
歐美之主流治療選擇之一

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最後附上各種各種組合針對基因型

 

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最後種整理:

1.NS3/4A inhibitor不適用於失代償性肝硬化

2.Sofosbuvir 不適用於腎功能不佳的患者

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最後是健保的給付規定

1.Anti-HCV陽性超過六個月、HCV RNA為陽性之成人病患,且需符合:
2.肝重度纖維化大於或等於F3;或超音波診斷為肝硬化併食道或胃靜脈曲張,或脾腫大。
3.肝臟纖維化掃描transient elastography(Fibroscan)≧9.5Kpa或Acoustic Radiation Force Impulse elastography(ARFI)≧1.81m/sec。
Fibrosis-4 (FIB-4)≧3.25,計算公式為[Age(years) ×AST(U/L)] / [Platelet count(109/L) ×√ALT(U/L)]。

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參考資料:

http://jerryljw.blogspot.com/2016/09/c-direct-acting-agents-in-viral.html

https://meddataspeaks.wordpress.com/2016/09/27/%E6%96%B0%E8%97%A5%E4%BB%8B%E7%B4%B9-c%E8%82%9D%E6%96%B0%E8%97%A5-ledipasvir-sofosbuvir-harvoni-%E5%A4%8F%E5%A5%89%E5%AF%A7/

 

 

 

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