趙藥師藥局的部落格

Molnupiravir是默克藥廠與瑞奇貝克醫療公司開發的一種抗病毒藥物，可口服。最初被用來治療流行性感冒，近來被用作對抗新冠病毒。 它是人工合成的核苷衍生物N4-hydroxycytidine的前趨藥物，

在病毒RNA複製過程中通過引入差錯而起抗病毒作用。簡而言之就是在新冠病毒 RNA 複製時，不但卡位還搶位，造成病毒 RNA 複製終止。

Molnupiravir的藥理機轉是形成MTP與病毒基因體複製時必要的CTP競爭與鹼基G的結合，讓病毒複製時發生所謂的Fetal mutagenesis，因此破壞病毒複製時的穩定性（stability)和保真性（fidelity)，讓病毒基因體複製時錯誤堆積(error accumulation)，造成error catatrophe，阻止viral propagation。

根據 Merck 藥廠發布的新聞稿，在第三期臨床試驗的期中分析中，輕中度 Covid-19 受試者，使用 Molnupiravir 可以顯著降低 6.8% 住院風險(RR 0.52, p = 0.0012)。

雖然是期中分析，但這看起來「很有希望」的結果，讓 Merck 藥廠的股價來到今年最高 (81.40 USD/股)。

最近學生開始打新冠疫苗，於是暈針的新聞也開始出現

暈針的原因可能是血管迷走神經性昏厥

血管迷走神經性昏厥是一種反射性昏厥的常見情況，它的發生是因為身體對某些觸發因素反應過度，常見的例子如看到血或有極大的情緒困擾。而疫苗接種也可引致血管迷走神經性昏厥，患者會出現頭暈、視覺模糊或短暫性失去知覺（昏厥/昏暈）。先兆症狀包括噁心、出汗和臉色蒼白。昏厥人士亦可能出現抽搐的情況。昏厥情況一般維持少於二十秒，但亦可持續至數分鐘。

打針是很多人的恐懼，而且這種恐懼其實很有道理。例如吸毒已經進入打針階段基本沒救。接種疫苗時，痛楚和焦慮可引致起初的急性壓力反應（交感神經反應），然後出現過度補償的副交感神經反應。心跳下降或血管擴張令血壓下降，引致輸往腦部的血液不足而導致昏厥(昏暈)。這反應本身是無害的，康復亦很迅速。躺下並將腿提升可令患者快些甦醒。

在接種疫苗時，心情中的焦慮、恐懼，可能會在冰冷棉花酒精消毒下，打針的針刺下，秒內引致起急性壓力反應作，然後出現了，過度補償的「副交感神經過度反應」。這時心跳下降或血管擴張、血壓會下降，而使輸往腦部的血液不足，而導致昏暈現象！由於是在接種疫苗打針情況下發生，我們都稱之為「暈針」，其實就是一種迷走神經性昏厥（vasovagal syncope）的現象而已！

COVID 19的Delta 變種病毒，以前被稱為B.1.617.2，被認為是迄今為止傳播性最強的變種，比最初的毒株和在英國首次發現的 Alpha變種更易傳播

Delta 是第四個希臘字母，代表在之前以經有4次的變種被發現。分別是:Alpha 變異毒株（ B.1.1.7)，最早在英國肯特郡發現，已傳播到 50 多個國家/地區，有可能還在變異。Beta 變異毒株 (B.1.351)，最早在南非發現，已擴散到至少 20 個其他國家/地區。Gamma 變異毒株 (P.1)，最早在巴西發現，已擴散到其他 10 多個國家/地區。還有本文的主角Delta 變異毒株 (B.1.617.2)，最早在印度發現，

Alpha、Gamma和Beta變異病毒株都有一種被稱為N501Y的突變，而這種突變似乎能強化病毒對細胞的感染力，也使病毒更容易傳播。

Beta和Gamma變異病毒株還有一個關鍵的突變，稱為E484K，可能使病毒得以避開免疫系統的阻擊。Delta變異病毒株可能更容易傳播。

比較病毒傳播能力的最主要指標是R0值，意思是在無人具有免疫力、無人採取防疫措施的情況下，一個病毒攜帶者感染的人數。

臨床試驗（英語：Clinical trial）是一種根據研究方案利用已上市藥物或安慰劑作為對照組的方式，對藥物或其他醫學治療在受試者身上進行比較測試的過程。在臨床試驗中，研究者要先決定所要測試的療法，例如藥物或裝置，再決定用哪種療法與它比較，以及須要找哪一類型的病人來作為測試對象。治療用藥物的話要證明它能有效延長病人的生命、減輕特定症狀或降低不良事件之發生以改善病人生活品質。

第一階段（Phase I，最典型的試驗為人體藥理學）
第一階段始於新試驗藥品首次用於人體。雖然一般認為人體藥理試驗屬於第一階段，但亦可能於其他研發階段執行。此階段之研究通常並無治療性之目的，而可能進行於自願之健康受試驗者或某些特定受試驗者族群。具顯著潛在毒性之藥品，如細胞毒性藥品，通常以病患進行研究。此階段之研究可為開放性、並以基線對照或隨機盲性，以提高效度。Ⅰ期臨床試驗總共需要試驗10~80個病人
第二階段（PhaseII，最典型的試驗為治療探索）
一般認為第二階段起始於以病人進行療效探索為主要目標的試驗。 初期療效探索試驗可使用各種試驗設計，包括使用同步對照組（concurrent controls）及基準狀況（baseline status）之比較，後續試驗則通常為隨機、同步對照組的試驗，以對某一適應症的療效和安全性進行評估。 第二階段的試驗通常執行於一群由嚴格條件篩選出同質性高的病患族群，並進行嚴密監測作業。 此階段之另一重要目的為決定第三階段試驗所使用之劑量及治療方法。此階段中，早期的試驗通常採用逐步劑量增加的設計，以進行劑量－反應初步之估算，後期試驗則可經平行劑量－反應設計（亦可延至第三階段執行），以確認該適應症之劑量－反應關係。劑量－反應確認試驗可在第二或第三階段進行。第二階段所用的劑量，通常（但非絕對）低於第一階段所用的最高劑量。第二階段臨床試驗的目的還包括：評估其他可能試驗指標、治療方法（包括併用藥品）、目標族群（如輕微或嚴重疾病）等，以供第二階段後續試驗或第三階段試驗之需。為達成上述目的，可藉由探索分析、研究數據。Ⅱ期臨床試驗總共需要試驗100-200個病人。對照組的病人愈多那便能更進一步找到非常見的副作用。

今天有幸去打疫苗，打疫苗的流程是

1.填寫資料、報到

2.醫師評估個人狀況

3.打疫苗

4.留在現場30分中確定沒有嚴重副作用

美國食品藥物管理局（FDA）於1月20日批准Merck（默克）和Bayer（拜耳）共同研發的心臟衰竭藥物Vericiguat（VerquvoⓇ），其為口服給藥的水溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase,sGC）刺激劑，是首款用於因心臟衰竭住院或需門診靜脈注射利尿劑治療的病患。可減少有症狀的慢性心臟衰竭且射出分率（ejection fraction）低於45％的成年人，因心臟衰竭所引起心血管死亡及導致住院的風險。

鳥苷酸環化酶（ guanylate cyclase），是一種單次穿膜的細胞表面受體，可在激活後將鳥苷酸(GTP)環化爲cGMP。cGMP是細胞內信息傳遞第二信使，在調節血管張力、心臟收縮性和心臟重塑中發揮作用。

而新藥Vericiguat的機轉則是直接刺激鳥苷酸環化酶（ guanylate cyclase）產生cGMP。Vericiguat是默沙東和拜耳聯合開發的一種口服、每日1次、可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)激動劑。sGC是一氧化氮(NO)信號通路中的重要酶。當NO與sGC結合時，該酶催化細胞內環磷酸鳥苷(cGMP)的合成，cGMP是細胞內信息傳遞第二信使，在調節血管張力、心臟收縮性和心臟重塑中發揮作用。NO合成障礙和sGC活性降低可能與心肌和血管功能障礙有關，從而導致心力衰竭。vericiguat獨立於NO並與NO協同刺激sGC，增強細胞內cGMP水平，導致平滑肌舒張和血管舒張。

根據VICTORIA的臨床三期試驗結果，該試驗達到臨床試驗的終點，評估Vericiguat對於射出分率降低的療效，相較安慰劑降低絕對風險4.2％，證明患者因首次發生心血管死亡或心臟衰竭住院的比例有顯著減少。因此，兩家公司在一份聯合聲明中表示，平均需要一年治療24名患者，可防止發生一次因心血管死亡或心臟衰竭導致住院的事件。

參考資料:

脊髓性肌肉萎縮症(Spinal Muscular Atrophy, 簡稱SMA) 屬於體染色體隱性遺傳疾病，是因脊髓的前角運動神經元(Anterior horn cells of the spinal cord)漸進性退化，造成肌肉逐漸軟弱無力、萎縮的一種疾病，但智力發展完全正常，發病年齡從出生到成年皆有可能。不過因為技術跟倫理問題目前我們無法改變DNA，於是從其他地方下手。

SMA患者天生缺乏SMN1基因因此無法產生正常的SMN蛋白，會造成運動神經元的死亡，最後導致肌肉逐漸軟弱無力、萎縮。但人體中有另一個SMN2基因，堪稱是SMN1的備胎基因，可以產生極少量正常的SMN蛋白。如果SMN2基因愈多，就愈能彌補沒有SMN1造成的影響。問題是人體有一種選擇性剪接（英語：Alternative splicing）是基因表現的方式。真核細胞的基因序列中，包含了內含子（intron）與外顯子（exon），兩者交互穿插。其中內含子在基因轉錄成mRNA前體後會被RNA剪接體移除，剩下的外顯子才是能夠存在於成熟mRNA（之後再進一步轉譯成蛋白質）的片段。但因為選擇性剪接(alternative splicing)的結果，SMN2的exon 7也會被切掉，因此造成SMN2基因無法有效地轉譯出SMN蛋白。

Risdiplam為口服小分子藥物，是一種研究性的運動神經元存活-2（SMN2） mRNA剪接調節劑（splicing modifier，目前找到的中文翻譯，splicing單指RNA剪接）。它可以很神奇地改變SMN2基因的mRNA splicing，讓exon 7不會被切掉。這款藥物是全新的藥理屬性，被稱做RNA splice modifier 

這類藥物可以辨視出特定mRNA與剪接體(spliceosome)結合，並且造成mRNA在局部結構上的改變，造成不同的splicing結局沒有改變基因，卻改變了產物。

Risdiplam在type 1 SMA的的phase 2 trial發表在NEJM

子宮外孕Ectopic pregnancy又名異位妊娠。顧名思義，就是胚胎著床發育的地方不是在正常的子宮內，而是在子宮以外的地方，例如輸卵管。卵巢。腹腔等等; 這種胚胎除了因為發育的位置不對，所以無法健康成長外，同時會引起母體的病變及傷害，需要當作疾病積極加以處理。

子宮外孕最常見的發生位置是輸卵管，佔了超過九成五的機率。也就是說，受精卵在輸卵管內受精後，可能因為輸卵管曾受傷而路途崎嶇，無法如期被運輸到子宮。那子宮外孕為什麼不可行呢？著床在輸卵管裡的受精卵，就像個定時炸彈那般，只要長大到一定程度，會將管徑不大的輸卵管撐破，導致腹內出血，威脅母體的生命安全，媽媽常需要接受緊急手術來處理。然而，子宮外孕的症狀與許多腸胃不適或泌尿道問題類似，因此在患者尚未做其他檢查之前，單靠症狀本身是難以確診為子宮外孕的。假設患者的症狀是大量的陰道出血，並有突發性的腹部大痛，看起來很蒼白，簡直快昏倒的樣子的話，且是個育齡女性的話，就要非常注意，可能是子宮外孕，且輸卵管破裂的徵兆
子宮外孕的症狀常出現在第四周到第十二周之間，但有些患者並沒有症狀，意外掃了超音波而發現。患者可能會先注意到自己「月經沒來」後，又出現陰道出血，但這樣的出血與一般月經的表現不太一樣，而是像流出水樣的分泌物或是顏色較深沉的血。如果你知道自己懷孕了，但有出血的徵兆，請看「懷孕出血怎麼辦」。
骨盆腔及下腹的疼痛也算常見，而且是痛在單側。解尿或解便時感到不適，突然之間的腸絞痛感，容易噁心嘔吐且會覺得肚子痛，頭暈，甚至有患者會抱怨肩膀脖子的疼痛。

目前市面上可以選擇的免疫療法機制主流是免疫檢察點抑制劑 分別是「PD-L1/PD-1」與「CTLA-4」，這兩種都是作用在癌症目標或T細胞本身上。CTLA-4與PD1皆為T細胞膜上的接受器，CTLA-4可與抗原呈現細胞（antigen presenting cells）例如樹突細胞（dendrite cells）的B7分子結合以抑制T細胞的活化；而PD1則是會與癌細胞表面的PDL1結合而促使T細胞進行細胞凋亡（apoptosis）。這類接受器亦稱為免疫檢查點（checkpoint）分子，一般而言這些分子作用所產出的效應是人體為避免免疫系統失衡的機制之一，然這些機制卻亦有可能成為癌細胞藉此逃避人體免疫系統攻擊的管道（tumor immune evasion），因此，透過藥物去拮抗這些免疫checkpoint分子，會有增強免疫，進而攻擊癌細胞以達治療之效果

癌症免疫療法的新機轉作用的點是調節性T細胞(T-regs)

調節T細胞（regulatory T cell，Treg）：是一群具有負調節機體免疫反應的淋巴細胞，通常起著維持自身耐受和避免免疫反應過度損傷機體的重要作用，但也參與腫瘤細胞逃避機體免疫監視和慢性感染。簡而言之就是負責預防免疫過度反應。T-regs細胞表面有種細胞表面分子GARP(Glycoprotein-A repetitions predominant)，GARP會將未活化的乙型轉化生長因子(Transforming Growth Factor Beta；TGF-ß)變成活化TGF-ß，這種活化的TGF-ß會去抑制正常T細胞的活性，造成免疫功能的抑制。⁣

過去比利時的天主教魯汶大學Sophie Lucas一直研究 腫瘤的免疫防禦系統，而他研究的目標就是剛剛提到的調節性T細胞(T-regs)
在2018年Sophie終於發現GARP的作用機轉，並著手開發抑制此機轉的工作，而發現此機轉的成果發表於《Science》。而近期在期刊《Nature Communications》中發表首項測試結果，透過Anti-GARP抗體成功中和了T-regs表面的訊號傳遞，使免疫反應不受到阻礙，並可以 重啟消除癌細胞的能力，只要將Anti-GARP抗體與另一個通過核可的免疫療法方式抗PD-1藥物聯合使用，腫瘤就會迅速消退，提高癌症免疫治療的有效性。

上醫治未病，尤其很多疾病目前沒有根治的方法這個時候預防就更加重要《刺胳針 (Lancet)》雜誌在今年(2020)的委員會，根據新的研究計算，顯示有40%的失智來自可避免或治療的12項危險因子。這12項因子包括生活跟健康的方面包括。

生活方面包括

缺乏運動：缺發運動一樣可能是失智的因也是失智的果，但是維持運動習慣的確可以減少失智的發生，而有氧運動與重量訓練都有幫助，但是前者效果更好。
　
缺乏教育：20歲以前的教育程度很重要，接受較多教育者在未來失智的風險較低，台灣的基本教育普及率非常高，這大概是我們最不用擔心的一項。

歐洲睡眠研究學會建議，若病人出現失眠的情況，診斷的程序應包含：
（1）睡眠疾病史（含睡眠習慣、睡眠環境、工作安排、生理時鐘因素等）的臨床晤談
（2）評估身體與心理狀態
（3）使用睡眠問卷與睡眠日誌進行整合評估
（4）如果針對懷疑患有其他睡眠障礙（包括週期性肢體抽動、睡眠呼吸中止症）、失眠治療效果有限、以及出現睡眠狀態錯誤知覺（也就是個案事實上有睡著，但卻自覺沒睡著的情況）的患者，應安排睡眠檢查，予以了解個案的睡眠生理情況

CRISPR( ClusteredRegularlyInterspacedShortPalindromicRepeats )是存在於細菌中的一種基因，該類基因組中含有曾經攻擊過該細菌的病毒的基因片段。細菌透過這些基因片段來偵測並抵抗相同病毒的攻擊，並摧毀其DNA。這類基因組是細菌免疫系統的關鍵組成部分。透過這些基因組，人類可以準確且有效地編輯生命體內的部分基因，也就是CRISPR/Cas9基因編輯技術。

這次治療的疾病是萊伯氏先天性黑矇（Leber congenital amaurosis; LCA）是一種先天性視網膜失養症（Congenital retinal dystrophy）為一種遺傳性視網膜嚴重萎縮疾病。會造成幼童失明。其中一型叫做Leber congenital amaurosis type10 (LCA10)，病因來自CEP290基因突變。CEP290對centrosome及cilia的功能很重要，視網膜細胞的primary cilia的生理機能，就是用來感光。CEP290將cilium的microbutule core與細胞膜連接起來，當CEP290異常時，視網膜會快速退化。

BRILLIANCE臨床試驗，由Oregon Health & Science University執行，是一個phase 1/2試驗，治療方式為眼內將AGN-151587 (EDIT-101)注射至靠近視網膜處，此藥物的內容為gRNAs Plus SaCas9 in AAV5，也就是透過腺病毒將CRISPR系統帶進體內。

已下是JAMA的影片 https://www.youtube.com/watch?v=EPTeaXMVcyY

CRISPR的功能，可直接將視網膜細胞內錯誤的CEP290基因修復回正常。這已是貨真價實的體內修復術。